京虎子:从奎宁到青蒿素

京虎子:从奎宁到青蒿素

1. 疟疾促进人类进化人生真是太美好了,连数百年一遇的教皇辞职都让我们赶上了,只见全世界各地的红衣主教们聚集罗马,选出了第一位出自耶稣会的教皇。

上面这段话有两个关键词:去罗马选教皇、耶稣会。我们的故事就从这两个关键词开始。

能去罗马选教皇,代表在天主教中的地位,算起来都是一方霸主,至少可以一手遮鸡奸,反正有被选出来到那个顶缸,他不愿意顶了就再选一个。

曾几何时,到罗马选教皇对于红衣主教大人们来说是催命,去以前得安排好情人和私生子,洒泪和亲友告别:怕是要末日审判时再见了。

难道当年教廷内斗险恶到了如此的程度?

这是因为罗马的疟疾流行太厉害,从1492年到1590年将近100年间,先后有五位教皇死于疟疾。每一位教皇死后,就得在罗马选新教皇,各地赶来的红衣主教们总会有好多位死于疟疾,以至有人干脆拒绝去罗马:你们愿意选谁就选谁吧,我弃权。

1640年,耶稣会的胡安·德·卢高被选为红衣主教,很坦然地去罗马上任了,选他的那帮人笑得尿都出来了:这傻瓜还真以为是好事哪。

到了罗马正好是夏季,教廷里天天办丧事,一多半人正得疟疾,剩下的一小半人已经打算开溜了,人心惶惶唯独卢高泰然处之。莫不成真来了个圣徒?非也,卢高从随身带的小箱子里拿出一小把粉,就水吞下:诸位,耶稣会有神药,从此不惧疟疾。

什么东西?

耶稣会粉。卢高将该粉分送教廷中得疟疾之人,服下数日后竟然痊愈了,耶稣会粉名气大振,大家纷纷索要,对于非教徒中人,卢高就不白送了,要用真金白银买,从此耶稣会财源广进。

耶稣会粉,是用生长在南美的金鸡纳树的树皮磨成的粉,1820年,法国科学家皮埃尔·佩尔蒂埃和约瑟夫·卡芳杜从中成功地分离出抗疟有效成分,命名为奎宁。

疟疾是一种寄生虫病,它之所以厉害,是因为疟疾的疟原虫可以在人体内寄生,也可以在蚊子体内寄生,还可以在其他灵长类体内寄生,只要有蚊子存在,疟疾就能在传播。没有人一生中不被蚊子叮咬过,如果生活在热带地区的话,被蚊子叮咬的次数就数不清了。比如马拉维人平均每年被蚊子叮咬170次,因此他们之中40%到70%身上有疟原虫寄生。蚊子中只有按蚊能够让疟原虫寄生,在430多种按蚊中,大约有70种能够传播疟疾。

疟疾的传染性很强,远非艾滋病所比。每个艾滋病毒携带者能感染两到十个人,而每个疟疾病人能感染上百个人。母蚊子在产卵之前要饱餐一顿鲜血,如果此时它所叮咬的是一个疟疾患者,疟原虫就会进入蚊子体内,其孢子存在于蚊子的唾腺中,当这只蚊子再叮咬下一个人的时候,疟原虫就通过蚊子传入人的血液中,先在肝细胞中增殖,一周后进入红细胞,便可以在蚊子叮咬时让蚊子吸走,再传给其他人。

疟疾分间日疟、恶性疟、三日疟和卵型疟四种,每一种都是由一种疟原虫造成的,其他种疟原虫能在其他动物身上寄生,包括灵长类动物、啮齿类动物和鸟类,但不能在人体内寄生。各种疟疾的症状都差不多,发烧、寒战、剧烈头痛和肌肉痛。疟疾常常会复发,发烧通常是间歇性的,为期两到三天,但恶性疟则不会出现间歇性发热,因为病人很快进入昏迷,然后死亡。死于疟疾的人主要是因为患恶性疟造成的。

早在人类出现之前,疟原虫就在非洲存在了。蚊子起码出现在4千万年到6千万年前,疟原虫起码出现在3千万年前,那年月人类连个毛都没有,蚊子吸其他动物的血,疟原虫以蚊子为基础,再适应其他动物。

这样一来人类从诞生之时很染上疟疾,很可能在古人类和猩猩的接触中,疟原虫从猩猩身上进入人体,由于偶然的机会而适应了人体,再经过蚊子在人类之间传播。到了一万多年前,人类开始定居、从事农牧业,人类的基因的自然选择速度加快,尤其是一些不利于对抗疟疾的基因消失了,因此疟原虫在很大程度上影响了人类的基因结构。

经过许多万年的共存,人类对付疟疾的办法是基因变异,一是人红细胞表面的一种蛋白,被称为Duffy抗原缺失。人类故乡西非和中非地区的人有很大比例缺少Duffy抗原,有效地使得间日疟和三日疟在这些地区便不再构成威胁了。二是珠蛋白β链基因发生单一碱基突变的镰状细胞贫血,非洲、南亚和中东人中多达40%的人具有这个基因突变,这个突变可将恶性疟的死亡率降低90%。但这是壮士断腕,因为遗传了镰状细胞贫血的话,婴儿的死亡率达25%。

有基因突变还得看是针对哪种疟疾,没有基因突变就毫无办法。

人类的饮食习惯中都包括调味品,通常认为这是为了增加食物的味道,有没有人考虑过在饥不裹腹的年代,只要是咽得下去的东西都吃得很痛快,怎么可能还需要调味?这是到了食物丰富以后才出现的需要,古人能吃顿饱饭已经是最高境界的追求了。

调味品起源于灵长类动物咀嚼树叶树皮的习惯,这种习惯正就为了对付疟疾,因为植物的外皮和叶子上有些能够抵御寒战的成分,世上两大灵药阿斯匹林和奎宁都来自树皮,这种习惯被人类继承下来,渐渐地变成饮食的一部分。

疟疾,是促进人类进化和文明进程的一大动力。

2. 两千年抗疟大阅兵1638年,西班牙王国秘鲁总督钦康的夫人在利马患上疟疾,总督的医生胡安·德·维格听说过印第安人用产自安第斯山北部的金鸡纳树的树皮治疗发热,建议试一下,总督马上派人到800公里外的罗克莎把金鸡纳树的树皮取回来,维格将之研磨成粉末,加在葡萄酒中,让总督夫人服下,总督夫人的疟疾居然奇迹般地消失了。

在民众的要求下,总督从罗克莎买来大批的金鸡纳树皮,磨成粉后由总督夫人亲自分发给民众,此物被称为总督夫人粉。耶稣会在派驻利马的医生阿格斯提诺·萨鲁曼布雷诺的帮助下,建立了从利马到欧洲的金鸡纳树皮商业通道,控制了金鸡纳树皮,将之制成粉在欧洲出售,获利极其丰厚,这种药被称为“耶稣会粉”。

在药物史上,奎宁和阿斯匹林是植物药的代表,于是一些因为挺中医而哈全球草医者将奎宁列为美洲医学起码是印加医学的伟大发明,标志美洲传统医学也很辉煌。但是这些人没有想到一个问题,美洲原来根本就没有疟疾,印第安人怎么可能有一种草药去治一个不存在的病?

疟疾是最古老的传染病,但它是一种热带和亚热带疾病,远古时人类从白令海峡的陆桥来到美洲时,他们身上也许有疟原虫,但由于跨越两块大陆的时间较长,加上气候寒冷,他们携带的疟原虫都死了,寒带也没有蚊子,等到他们到了有蚊子的地方,这批人血液中不存在活的疟原虫了。美洲的土著蚊子没有疟原虫,因此直到欧洲人来到新大陆之前,这块土地上没有疟疾。

欧洲人虽然把疟疾带到美洲,但疟疾并不是杀死土著印第安人的杀手之一,因为在疟疾猖獗之前,土著印第安人已经让天花和鼠疫杀得剩不下多少人了。

用金鸡纳树皮粉治疗疟疾并非十拿九稳,首先剂量要对,过大会导致疟疾病情加重,太小则没有作用。其次因为有利可图,出现用含有阿斯匹林的柳树皮冒充金鸡纳树皮的假货,退热可以,对疟疾没用。其三不是每一种金鸡纳树的树皮中都有抗疟疾的有效成分,即便是管用的,也要在合适的时候采下来。1685年英国国王查尔斯二世得疟疾后,马上服用金鸡纳树皮粉,可是里面没有有效成分,四天后国王陛下驾崩了。

8年后,在北京的清朝康熙皇帝也得了疟疾,于是就有了一次中华传统医学抗疟之法大总结,和一回中西药学对决。

康熙得疟疾,是因为朝廷平三藩之乱,八旗兵深入南方疟疾疫区,回来的时间就把疟原虫也带回来了,先传给了北京的蚊子,然后就在北京城里传来了,连住在紫禁城里的皇帝也不能幸免。当时根本不知道这是一种寄生虫病,也不知道是怎么传播的,至于治吗,中医有的是办法。

还没有中医之前,中国就有了许多年疟疾了,因此中医从一开始就涉及到了疟疾。疟字在甲骨文中就出现了,《素问》就有《疟论》、《刺疟论》等专篇,《神农本草经》有用常山治疟疾,《金匮要略》的疟疾脉证并治篇以蜀漆治疟,并加了疟母一症,治疟用白虎加桂枝汤和治疟母的鳖甲煎丸,沿用至今,除此之外,还有柴胡等药。

到了康熙得疟疾的时候,中医抗疟起码有两千年历史了,这么博大精深,驱除皇上的疟疾还不是轻而易举?

皇上在宫中病得一会冷一会热,太医院全力以赴,找个老鳖,拔下来做鳖甲煎丸,再加上蜀漆、常山、桂枝、柴胡一起上吧。不成,这回是皇上,不能当药罐子,得先做试验,在宫里养着一伙疟疾病人,先给他们吃,治好了再给皇上用。

于是,从有文字以来,所有中医书籍中记载的治疟方法全试了一遍,结果统统无效。

怎么回事?博大精深的中医这是怎么了?

不能怪中医,全世界的医学整了几千年了,没一个能对付疟疾的。

太医院只好老老实实说能耐全用上了,皇上恕罪吧。康熙在冷热交替中这叫一个气,心说非得我亲自得回疟疾才知道中医抗疟全不靠谱。

现在怎么办?到民间去找老中医的秘方吧。朝廷张榜招贤,向民间征求良法。清廷这个做法,非常符合中医爱好者的理论,就是好中医都在民间。于是在验证了学院派后,又对民间中医的丰硕成果进行了一场验证。

用不着担心没人献宝,关于奖励之类的都用不着说,只要治好了皇上,便是享不尽的荣华富贵,于是各路神仙带着方剂草药丸药用具,络绎不绝奔北京城。到了北京,一打听献宝的规矩,当即就跑了一小半。

这回不是献红丸的路数,也不是太医院给皇上治病的路数,来了这么多人三教九流都有,万一有个存心反清复明的献上毒药怎么办?就算真心想治皇上,民间的东西谁敢打保票?于是先进行安全性试验,派四位大臣负责,既主持此事,也当安全试验的试验品,献上的药物或方法,都由四大臣先试。为什么不找些下人?是因为要让骗子们知道,把哪位大臣吃坏了都便宜不了。四大臣试完后再由宫中的疟疾病人进行药效性试验。

没跑掉那些多少有些自信,于是各种药和法包括某老头的泡脚法某老头的推拿术等一一先由四大臣试,这一来四位大臣可受苦了,那些用上后让人上吐下泻的或者昏死过去的东西把原主找来一顿板子,没什么问题的东西送进宫去让疟疾病人试,竟然还是没有一个管用的。

辫子戏里面的那些神医都躲哪里去了?

3. 走出安第斯 四大臣正彷徨中,就见来一僧人,一看就有修行,近前施礼曰贫僧有佛光大法。

四位大臣眼睛一亮:请高僧速施法术。

那高僧叫人提来一桶井水,在太阳下照着,他两眼瞪着太阳,嘴里念着经文,向东南西北都祷告了一番,然后郑重其事地趴在地上把水呈上。

四大臣依次喝了神水,过了几个时辰没有什么动静,吩咐好生招待高僧,令人把那桶水端进宫中。

大半天后一太监出来了,四位大臣连忙围了上去:公公,可有效否?

公公一咧嘴:无效。列位大人,娘娘们可说了,找不着管用的药,也不能端一桶洗脚水呀。

来人,把那贼秃给我乱棍打出去。

把那和尚暴打一顿后,这几位也没主见了,外面有人报告:大人,又来和尚了。

啊,这帮秃驴排着队来骗呀,给我打出去。

大人,这回是洋和尚。

来人是在京的天主教传教士白晋、张诚,他们奉路易十四之命来华,来以前正好赶上王子服用金鸡纳粉治好了疟疾,因此随身带了金鸡纳粉。不过一直没敢献,知道中华医学博大精深,这点粉就别露怯了。一直等到没有献药了,他们才敢出面。

国际友人说这东西专治疟疾,四位大臣就着酒喝进去,确实很难喝,不过也没什么大问题。在宫中找了三位疟疾病人,都是一剂见效。这才给康熙服用,很快治好了疟疾。

真应了那句外来的和尚好念经。

康熙从此找机会就让人服金鸡纳粉,自己也在宫中进行了试验,了解了药效和剂量。康熙五十一年,曹雪芹的祖父曹寅得了疟疾,向康熙请圣药,康熙在批复中写明了使用办法,并且嘱咐不要听庸医用补药的建议,一定要确定是疟疾才服用,可惜等药送到时,曹寅已经死于疟疾。

康熙得疟疾一事是中医怎么也绕不过去的一块心病,历史事实在那里,无法否认,只好装哑巴。到现在中医教材里还包括上面说的那些抗疟方剂方法,让人看得哭笑不得。

先别说《黄帝内经》如何牛逼,也别说中医如果牛逼,先把康熙得疟疾这块心病治好吧。

奎宁问世后,价格一直很高,不是一般人所能支付得起的,即便这样,全球对奎宁的需求量还是越来越高。西班牙知道这是发大财的机会,国王专门下令,任何人去南美都要得到国王的批准,任何有关南美的材料都不得发表。秘鲁独立后,限制得更严,任何私运金鸡纳种子出境的都要处以极刑。

垄断是次要问题,关键问题是秘鲁的金鸡纳树都是野生的,那帮人光扒皮不种树,到了19世纪,野生的金鸡纳树越来越少见,再这样下去,早晚有一天奎宁就没有了。欧洲人想方设法将金鸡纳树和种子偷运出来,可是金鸡纳树对环境要求太苛刻,很难种植成功,到1848年,在亚洲和荷兰东印度殖民地种植成功,但这些金鸡纳树的树皮所含奎宁量很低,无法替代南美的原产金鸡纳树皮。

不能异地种植,能不能自己合成?1856年,英国人威廉·哈维·帕金打算用煤焦油这种废物制造人造奎宁,结果意外地制成了染料。德国人从染料开始建立了庞大的化学工业,然后搞合成药物,埃尔利希的魔球之梦,成了多马克的磺胺,合成药物就是从试图合成奎宁而发展起来的。

另外一位英国人,查尔斯·列格在利马的一家英格兰商行中工作,一次他救了一名落水的叫曼纽尔·印克瑞·马纳米的玻利维亚艾马拉族印第安人,为了报答列格的救命之恩,马纳米成了他的仆人。列格去澳大利亚搞羊驼养殖业,血本无归后返回秘鲁,打起了金鸡纳树的主意。

马纳米一直在玻利维亚采集金鸡纳树的种子。他发现了一种罕见的金鸡纳树种,据说所含奎宁量很高,马纳米花了五年时间采集了几磅种子,于1865年交给列格,列格将之偷偷带出境,交给在伦敦的哥哥乔治。乔治·列格找到英国政府,希望政府买下这些种子,但英国政府在此之前已经花钱买了几次金鸡纳树种,全是低产品种,这次死活不上当。乔治·列格只好找别人,最后荷兰政府用20美元一磅的价格买下了这些种子。

荷兰人到爪哇种植,因为那里的海拔和气候和安第斯山接近。但这种金鸡纳树非常难生长,稍稍不合适就会夭折。荷兰人将当地的其他作物全部毁掉,包括低产金鸡纳树和橡胶树,只种这种金鸡纳树,经过三十年的努力,终于种植成功,到1900年,爪哇出产5百万公斤的奎宁,占有全球66%的市场,到1930年,爪哇产的奎宁占据了全球市场的97%。

这笔买卖让荷兰人控制了全球奎宁市场100年,为了对列格表示感谢,荷兰政府于1897年给予79岁的列格每年100英镑的年薪。这种金鸡纳树的树皮直到1944年一直是生产奎宁的最佳原料。

为人类拯救了奎宁原料的马纳米则被玻利维亚官方逮捕,受尽酷刑而死。

4. 太平洋上的发烧
荷兰人用铁腕手段控制金鸡纳树皮的价格,如果国际市场上奎宁价格下跌,就毁掉一些金鸡纳树。美国司法部曾经控告荷兰人违法美国反垄断法,没收了存在纽约的五吨荷兰奎宁,但荷兰人根本不在乎,美国政府对此无计可施。
后悔得要跳海的英国人在印度种植金鸡纳树成功,但树皮奎宁含量太低,对治疗疟疾毫无帮助,只能在印度内销,结果印度还是保持每年200万人死于疟疾的水平。
荷兰虽然控制原料,但没有生产能力,便和德国合作,将金鸡纳树皮运到德国,由德国化工厂生产出奎宁来。一战时协约国迫使荷兰不再卖金鸡纳树皮给德国人,导致德国的奎宁生产业荡然无存。
奎宁的问题首先在于剂量,这种草药的东西无效的时候搞不清楚是剂量不够还是原料本身的问题。此次是副作用严重,包括耳鸣、耳聋、腹泻、头痛和视力障碍,还会导致出血、白细胞数量下降、血凝等,甚至死亡。病人服用奎宁后腹泻、呕吐、腹痛,最后流黑尿而死,称为黑水热,虽然黑水热和奎宁相关性没有得到最后证实,但一旦不用奎宁后,黑水热就消失了,说明就是奎宁造成的。
1921年,美国驻菲律宾总督用4000美元从荷兰人那里买来一瓶金鸡纳树种,在棉兰老岛上种植成功,到1941年,棉兰老能够每年生产出2000磅奎宁。
二战开始时,美国国防部为部队准备了6百万盎司的奎宁,同时向荷兰和南美下了更多的订单,自认在抗疟上准备得十分充分。不料情况突变,德军占领阿姆斯特丹后收到的第一项命令是将这里的奎宁全部运往柏林。随后日军进军南洋,控制了爪哇的金鸡纳产地,短短几个月之内,全球95%的奎宁落入轴心国之手。
此刻,太平洋的盟军疟疾满营,死于疟疾的人数是死于战斗的人数的四倍,按麦克阿瑟的话说,他的部队三分之一正在得疟疾,三分之一刚从疟疾中恢复,只有三分之一能战斗,这样一来美军的奎宁储备被彻底用光。巴丹半岛的美军和菲律宾军因疟疾爆发而军无斗志,向日军投降,成为美军历史上投降人数最多的一场战役。
盟军将抗疟作为最重要的军事行动,美军组成200多个疟疾控制和检测队,所有在疟疾疫区作战的部队都配备一个,疟疾队的行动和装备从海军运输的第十优先上升到第一优先。派人前往哥伦比亚,将能找到的金鸡纳树皮都运回来,同时将从菲律宾运回的金鸡纳树种子进行种植。但这些都无法应付前线的需要,无奈之际开始大规模研究人工合成类奎宁药。
太平洋战争中,70%的澳大利亚军人患疟疾,1942年在瓜岛之上的美军无一例外患疟疾,东南亚的盟军的60%得了疟疾。在南太平洋的美军的疟疾发病率为千分之四千,也就是说平均每个人在战争期间得了四场疟疾,共有6万名美军在非洲和南亚死于疟疾。
日本也好不到哪儿去,虽然控制了全球奎宁原料,但日本的化学工业跟不上,一样缺奎宁,以至于因为疟疾丢了瓜岛战役。
盟军用完了奎宁后,便让部队使用阿的平,这是德国拜耳公司研制出的合成抗疟疾药,能在血液中待一周,因此抗疟疾不错,但对间日疟效果不如奎宁。
可是,阿的平在盟军中得到一致的抵制,因为正在和日本鬼子拼命,谁也不愿意变成黄种人。
德国人的思维很直接了当,能治病就不要管其他了。自从染料业兴起,什么东西都从煤焦油里面提炼,现成的染料改一改当药用,结果德国的合成药吃了以后都能把人染成其他颜色,吃完阿的平浑身上下都是黄的,加上这种来自染料的东西副作用特大,盟军官兵对阿的平非常抵触,麦克阿瑟也不信,让澳军医学总监尼尔·汉密尔顿·费尔利提供确凿的证据。
费尔利在澳大利亚做了人体试验,证明阿的平有效。1944年,17000名澳大利亚部队登陆新几内亚,上级下令全军服用阿的平,如果有的部队没有服用的话,其指挥官会遭到撤职的处分。战役开始后,尽管新几内亚到处是蚊子和疟原虫,但澳大利亚军无人得疟疾。费尔利很得意,没想到三个月后,澳军又出现疟疾。这一下没人愿意再吃了。高层研究后认定是由于没有按规定服药造成的,司令史蒂文斯少将下令,一定要按规定服药。
这是历史上最严格的一条关于服药的军令:全军必须排队吃药,由指挥官亲手放到士兵的嘴里,士兵喝水吞咽后要大声喊出自己的名字。这样还不成,士兵要张大嘴巴,让长官检查是否真的吞了下去。士兵如果私自暴露身体比如挽袖子的话要受到惩罚,夜间每两个小时要吹号,大家起来往身上和衣服上喷驱蚊药,于是一半人失眠。
但是疟疾还是不断出现,病人包括高级军官,这样就不能完全怪士兵不遵守纪律了,军方经过调查,发现士兵们不仅按命令服药,而且还用阿的平当阿斯匹林用。只好请费尔利前来,费尔利认为也许是阿的平吸收的不够充分,也许是一种新的疟疾,也许是别的病。他在九名病人中的七个人的血液中发现了疟原虫,但所有人的血液中都有阿的平。费尔利无法面对这个现实,他还是认为部队有什么花招,例如士兵患病的比军官多一倍。
真正的原因是,耐药性疟原虫出现了。
5. 变化出自丛林
奎宁出现后,人类对疟原虫占了上风,经过一百多年,炼成了耐药本领的疟原虫开始卷土重来了。
阿的平的事没有被深入追究,因为有了氯喹。
1934年,德国拜尔公司又研究出一种新的抗疟疾药氯喹,经过试验发现对人体毒性太大,就没有推广。二战中,美国科学家对上万种化合物进行了抗疟筛选,发现氯喹的效果最好,而且副作用较小,1944年起提供给盟军使用。
1947年,美国药厂开始生产氯喹,这是第一个大众化的抗疟疾药,经过临床试验,发现氯喹比奎宁的效果高8到32倍,很快被世界各地的人们所使用。二战之后,市场对奎宁的需求严重萎缩,荷兰人对奎宁的垄断一去不复返了。
合成药氯喹解决了抗疟药物的来源和成本等问题,它的成功推广给了人们消除疟疾的信心,普遍认为疟疾会和天花等传染病一样被人类征服。
太小看历史悠久的疟原虫了。
1957年,在哥伦比亚和泰国相继发现耐受氯喹的恶性疟原虫。
两年后越战爆发,使得耐药性疟原虫从星星之火到燎原之势。
在东南亚潮湿的丛林里,生活着两种来自西太平洋岛上的蚊子,斑须按蚊和大劣按蚊,这两种蚊子很适合疟原虫特别是恶性疟原虫的生长,1957年偶然出现在泰国和柬埔寨的耐氯喹的恶性疟原虫在这两种按蚊中进一步发生基因突变,在其他疟原虫被氯喹杀死或者抑制的情况下,这种耐药性疟原虫在20世纪60年代初期成为东南亚和西太平洋地区占主要地位的疟原虫。
这种疟原虫的基因突变是针对氯喹类合成药物的,氯喹的作用是进入疟原虫的消化食物的食物泡,对这种不能消化的食物,疟原虫尽力将之排出体外,但速度太慢,在没有排除之前就死了。但具备pfmdr1基因的疟原虫排出氯喹的速度是其他疟原虫的50倍,这样就能够在被药杀死之前把药排出体外。这种基因突变的疟原虫就这样被氯喹选择出来。不仅对氯喹,对其他按照同样思路研制出来的抗疟疾药物也一样,包括20世纪50年代初问世的阿莫地喹,70年代中期问世的甲基氟氯喹,80年代初问世的卤芬酯和奎纳定。
由于耐药性疟原虫群体已经形成,新的合成药物很快被耐受,根本用不着像氯喹那样等12年。乙胺嘧啶在应用于泰国的当年就出现了耐药性疟原虫,甲基氟氯喹于1975年上市,一年后耐药性疟原虫出现。
北越和南越冲突开始时,正是耐药性恶性疟原虫刚刚出现之时。大批从来没有在疟疾疫区生活过的南越人来到北越,被安置在疟疾横行的地区,这些人对疟原虫没有任何免疫能力,为疟原虫的基因变异提供了最优良的大量宿主,耐药性疟原虫得以在这批人中毫无顾忌地繁殖,之后的五到十年之间,越南丛林成为世界上耐药性疟原虫的培养箱。除了恶性疟之外,间日疟和三日疟也在越南存在。
从1965年开始,美国开始全面卷入越战,对北越进行轰炸,并封锁北越的海港,迫使北越在丛林中开辟“胡志明小道”,将人员和物质运往南方。这样一来大批的军人和民工在耐药性疟疾流行的丛林中长期生活,使得耐药性恶性疟不可控制。经过一个月的行军,北越的一个1200人的团只有十分之一的人能够战斗,有一个113人的连队,死于战场上的有11人,死于疟疾的则有23人。美军对北越俘虏进行检查,12名俘虏中有8名血中有恶性疟原虫。胡志明小道旁边,死于疟疾的军人墓地一共有22座。
美军也好不到哪里去,1962年到1963年期间,驻越美军出现20例疟疾,其中19例是恶性疟,然后逐年增加,有些战斗部队的战斗力因为疟疾而减半,疟疾造成的伤亡再一次超过战场上的伤亡。1965年到1970年之间,陆军出现四万多例疟疾,70人死亡。连海军和海军陆战队都有24606例疟疾,46人死亡。疟疾有关的疾病占各种疾病的70%。越战中有10万多美军患疟疾,军人回到美国后,也把疟疾带到美国,多次出现小规模流行,这些退伍军人由于疟疾的存在而继续出现健康问题。
于是越战双方面临这一个难题:耐药性恶性疟。
美军进行了世上最大规模的药物筛选,一共筛选了25万种,到了第142490号,找到了甲基氟氯喹,于1975年投入使用,越战都打完了。
五角大楼不可能等着从第一号到第250000号挨个筛选,又投资研究疟疾疫苗,一共研究出二十多种,无一成功,最有效的也只有65%的有效率。
好在这种耐药性疟原虫还没有发展出对奎宁的完全耐药性,使用奎宁可以大大降低死亡率,虽然美军有1800多人得了耐药性疟疾,只有12人死亡,就这么熬过了越战。
可是北越熬不过。
氯喹一出,奎宁一落千丈,有了便宜又大量的合成药,谁还扒树皮呀?奎宁市场迅速萎缩,越共手头只有氯喹,现在听说奎宁管用,被美国封锁成那样,唯一的办法是去香港的黑市上买奎宁,可怜巴巴地买到一点点,无法满足部队的需要,无奈中找中国老大哥帮忙。
可是地主家也没有余粮,中国的疟疾也很严重,手头那点奎宁根本不够用,更谈不上支援越共了,只有氯喹管够。
越共问能不能给点新型抗疟药?
新药是什么东西?知道什么叫文化大革命吗?搞药物研究的全住牛棚了。
6. 六指琴魔
这件事一直上报到了中南海,主席亲自拍板,疟疾高于一切。
有了最高指示,1967年5月23日,国家科委、中国人民解放军总后勤部在北京饭店开会,成立全国疟疾防治领导小组,组织国家部委、军队直属及10省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位,开展5-23项目,参与的科研单位有60多个,参与的科研人员500多名,不少人受到文革的严重冲击,能参加523项目,等于受到了保护,因此热情巨高。
光有终于逃出造反派手掌的热情不够,怎么办?
美国人知道自己有两条腿,因此药物筛选和疫苗双管齐下,咱中国人走昆虫腿多的道路,生物药品、中药提取、中医方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸,一出手就是六指琴魔。
这六大方向中,中医方剂和针灸纯属照顾政治气氛,真有用的话康熙前辈就用不着坚持到金鸡纳霜了,因此523项目的真正的精力用在筛选药物上,虽然没有美国那样的实力,两年之内也筛选了4万多种的化合物和中草药提取液,一无所获。
和美国的25万多种相比,中国在文革的情况下能筛选4万多种已经是前无古人后无来者了,后来进行的抗肿瘤药物、抗艾滋病毒药物筛选等根本无法与之相比。美国也一样,后来进行的抗肿瘤药物筛选,进行了二十多年也不过十几万种,当然抗肿瘤药不是单一模型,工作量多了几倍,但相比之下,还差得很远。
这是因为战时,一切为了前线,美方和中方都能够开动全力,尤其是中方,调动了全国的力量,对几乎所有中草药提取液进行了筛选,其中也包括了青蒿。
没有越战就没有青蒿素,中国植物药之所以就只有青蒿素这一个拿的出的成绩,除去很大的运气成分之外,战争起到了决定性的作用,没有战争的话,就不会全力在药物上,很可能最后就是几个汤剂和根本无效的中成药。这是蒙国人的,在越战时期,胡志明小道那里蒙不住的。
两年苦战,一无所获,才想起来还有一家中西医结合的研究机构尤其在中草药化学方面是国内的权威,就是位于北京的卫生部下属的中医研究院,现在改名叫中医科学院。
中医研究院听起来是研究中医的,其实干的是中西医结合,它的中药研究所大部分是正规医学院药学系毕业生,所做是用现代药学的办法研究中药、从中药中提取有效成分。
有人说现在无法弄清中药在熬制和炮制过程中每一步的化学反应,也无法弄清他们的所有产物,以此说明中药也许有效,先不说他的想法对不对,就说他举的事实,这是典型的井底之蛙。中医研究院中药研究所在这方面做了很多的研究工作,可以说比较清楚了。
中医研究院加入项目后,屠呦呦任科研组长,屠前辈是我的校友,1955年毕业于北医药学系,中药研究所里有不少这种顶尖医学院校毕业的药学优秀人才。
中药研究所的路子挺正规的,从系统收集整理历代医籍和本草开始,同时收集地方药志,群众来信也不能忘记,这样涵括了历代医术、地方文献和民间秘方,同时找老中医,这可比康熙得病的时候包罗得多多了,这样一来,汇总了2000余种内服外用方药,从中整理出一本《抗疟单验方集》,里面有640多种草药,其中包括青蒿,另外那些声称有抗疟能耐的药物也都没有拉下,可以说是一次中医抗疟方剂药物的大总结。
重点筛选还是没有成功,青蒿提取物对疟疾的抑制率还不如胡椒有效。
接下来就是官方的说法了,首先因为中药青蒿包括两个品种,学名为黄花蒿的具有抗疟作用,而学名为青蒿的没有任何抗疟作用,中医则用的是青蒿。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制,青蒿素在温度高于60度时就完全分解了,不可能对疟疾有任何治疗作用。最后屠呦呦在葛洪的《肘后方》中发现是这样记载的:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。才意识到一直用高温提取,很可能破坏了有效成分,因此改用乙醚提取,于1972年成功地发现了青蒿素。
但是,这一说法很个明显的漏洞,如果真是从葛神仙那书里得的灵感,不加热,在室温的情况下用水提取就是了,为何灵机一动用乙醚提取?
其次,《抗疟单验方集》都整理出来了,里面连群众来信都包括了,怎么可能没有《肘后方》?还要屠呦呦在统统失败后狂翻书才找到?523项目组不会这么不认真吧?
真相之有一个:这一段是为了表现中医如何伟大而杜撰的,先有青蒿素,然后再到中医典籍里找记载。

7. 发现罪魁祸首 做植物药提取,起码要用水提取一次,再用脂溶剂把不溶于水的东西提取出来,美国做抗癌药物筛选就是这样做的。做中药材,除了按熬中药的办法加水烧开,还将蒸馏出的气体冷却成液体进行检测,以免有效成分丢失。

523项目和屠呦呦他们之所以一开始没有发现青蒿的抗疟功效,就是因为拘泥在中草药熬制手段上,失败之后才跳出中药的局限,采用国际上植物提取的办法,用脂溶剂把青蒿中有效成分提取出来。这恰恰说明了青蒿素的发现不是中医的功劳,而是现代医学的功劳。

青蒿素的优势是和奎宁、氯喹等药物的杀疟原虫办法不一样,因为来自植物,副作用相对小,对疟原虫的杀伤范围更大,对当时的耐药性疟原虫一样有杀伤作用。青蒿素在越战后期投入使用,使得北越的恶性疟死亡率下降了30%。

青蒿素是中国微生物学和药学一项伟大的成就,在短短五年中,居然能够找到除奎宁之外的另外一种天然药物,这本身就已经非常了不起,而青蒿素对于疟原虫的杀伤效果还出乎意料地好,是用现代医学技术对传统医学的成就进行去粗取精的一个典范。但是青蒿素的成功和发现奎宁一样有很大的偶然性,也是无法复制的,植物本身并没有预防和抵御疟疾的必要,奎宁和青蒿素都是毫不相干地存在的天然成分,除了这两者外,迄今没有找到任何其他的天然药物。

由于青蒿素出现在越战之间,这种强力抗疟疾药物对于中国来说是一项威力很大的秘密武器,因此青蒿素被列为机密,直到1979年才见诸于报道,即便在中国,直到1980年之后才普遍使用,从1980年到1990年,中国的年疟疾病例从两百万例下降到九十万例,完全是青蒿素的功劳。

在很长一段时间内,国际上对青蒿素的了解十分有限。中国开放之后,外界渐渐了解到中国有这样一种抗疟疾药物。出于中国制药业不能达到国际质量控制的水平,世界卫生组织拒绝认可这个药,除非在美国生产,这一点中国方面坚决不同意。中国和西方科学界之间的不信任使得青蒿素的制剂生产和临床研究也受到影响。

1994年,诺华制药和中方签署协议,进行蒿甲醚-本芴醇复方的研制和生产,于1999年以商品名Riamet问世,2002年已被载入WHO基本药物目录,被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO、无国界医生组织和全球基金推荐为援助用药。和一剂量氯喹只须24美分相比,一个疗程的Riamet要44美元,后来迫于压力,降为2美元一片,以Coartem为商标。

因为政治等原因,青蒿素从发现到被广泛应用在疟疾治疗上间隔了30年,结果大势已去。

这涉及到全球疟疾控制。

19世纪末,疟疾的病原和传播途径终于搞清楚了。

对于是什么东西引起疟疾,上千年来一直认为是坏空气或者邪气。

1717年,意大利医生乔瓦尼·兰锡西认为疟疾总是在蚊子很多的沼泽地流行,在排水后会一度消失,很可能其毒性不是因为空气而是因为蚊子而传播的。1822年,美国医生艾伯特·金列举出蚊子传播疟疾的19条证据。1854年,路易斯·博泊也认为蚊子是传播疟疾的罪魁祸首。但这些见解由于没有科学上的严谨证据而不被广泛认可。

1871年意大利病理学家科拉多·托马西-克鲁代利和艾德温·克雷白在罗马的沼泽地里采集了空气和泥土的样本,在显微镜下从这些样本中看到了杆菌,将这些杆菌给兔子注射后,兔子出现发热和寒战,在兔子的身体中,他们找到了这种杆菌。1879年,他们公布了这个发现,把这种杆菌称为疟疾杆菌。

这个发现马上被以科赫为代表的微生物专家肯定了,因为非常符合当时微生物学的大潮流,而且也很好地解释了疟疾广泛传播的原因,因为空气中有这种细菌,从科学上给了“坏空气”一个解释。这样一来,下一步就可以制备细菌疫苗,从而从根本上征服疟疾。

1880年11月,法国军医阿方索·拉韦郎在阿尔及尔的康斯坦丁用显微镜观察疟疾病人的血液样品。当时做显微镜观察时要将血样在化学物中浸泡一下,这个程序把疟原虫都杀死了或者分解成不可见的形状,而拉韦郎则直接观察新鲜血样。新鲜血液如果还是温的话一样不能观察到疟原虫,拉韦郎也一直观察新鲜血样,也就是滴一滴血在玻璃片上,但这一次他放好血样后并没有立即观察,而是去喝了一杯咖啡,15分钟后回来观察,这段期间内,玻璃片上血样已经冷却了,疟原虫变得活灵活现,这是人类第一次看到疟原虫。

拉韦郎重复了很多次,而且发现给病人服用奎宁后血样中的疟原虫消失了,这种东西不是细菌。但他并不知道是什么东西。回到欧洲后,他发表了自己的发现,受到微生物界的一致反驳,法国的微生物权威认为这个军医把血样污染了,托马西-克鲁代利认为那是死细菌,如日中天的微生物大师科赫同样反对,在一片反对声中,拉韦郎提出另外一个没有人相信的理论:这种微生物是通过蚊子传播的。

8. 灭蚊

与此同时,在密西西比河畔,一位叫乔治·米勒·斯滕伯格的美国军医试图重复托马西-克鲁代利和克雷白的实验。他在疟疾孳生地采集来土壤和空气样品,回到实验室里分离到细菌,然后给兔子注射,兔子如料出现高热。可是斯滕伯格觉得这种高热不像疟疾,觉得应该有对照组,于是他给另外一组兔子注射了自己的唾液,兔子出现同样的高热,斯滕伯格肯定自己不是疟疾病人,也就是说疟疾不是所谓的疟疾杆菌引起的。

因为疟疾杆菌的理论是如此的完美,微生物界彻底地忽视了两位不起眼的军医的发现,只有一位远在中国的英国医生注意到了。帕特里克·曼森出身很不错,接受了良好的教育,先后获得医学学士、外科学硕士和医学博士学位,一毕业就跑到台湾,给大清朝海关当医生去了。在台湾呆了5年后,他在中国大陆的各个口岸工作了13年,并在香港行医。

曼森在台湾证明了丝虫病是蚊子传播的,第一次证明蚊子可传播疾病并创立了热带医学。在他的支持下,驻印英军军医罗纳德·罗斯在一只吸完疟疾病人血的按蚊的头里面看到疟原虫。

罗斯于1902年获得第二届诺贝尔生理学和医学奖。拉韦郎获得1907年诺贝尔生理学和医学奖,这样诺贝尔奖颁发七年之内,就两次授予和疟疾病原和传播有关的研究成果,足见疟疾之重要。

与此同时,在已就任美国陆军医学总监斯滕伯格的支持下,以军医沃尔特·里德为首的一组科学家在古巴研究黄热病中取得重大突破,证明了蚊子是传播黄热病的中间宿主。里德获诺贝尔奖的呼声极高,但他因为在古巴期间损害了健康,于1902年底去世。

另外一名军医威廉·戈加斯在哈瓦那组织灭蚊行动,半年之后哈瓦那黄热病绝迹。1903年,美国从法国人手中接手巴拿马运河项目,戈加斯在运河区大力灭蚊,使得一度猖獗的疟疾得到控制,巴拿马运河得以顺利完工。

二战期间,双对氯苯基三氯乙烷,简称DDT的杀虫药得宠。DDT早在1874年就由奥地利化学家奥特马·蔡德勒合成出来,但它的杀虫效果直到1939年才被瑞士科学家保罗·米勒发现,并因此获得1948年诺贝尔生理学和医学奖。二战期间美国为了预防欧洲流行的伤寒和热带战场流行的疟疾而大规模筛选杀虫剂,发现DDT的效果最好,评价极高。

DDT一上市就引起美国农民的抢购。1944年DDT在美国的销售额为1千万美元,主要被军队买走了,1945年的销售额为1亿1千万美元,基本上被农民买去了。

洛克菲勒基金会抗疟疾项目于1946年进行撒丁岛灭蚊行动,1947年撒丁岛出现了75000例疟疾,1951年项目结束,岛上只出现9例疟疾。

与此同时,美国开展了全国灭蚊行动,主要是在室内喷洒DDT,五年后疟疾在美国绝迹。其实在此之前,由于环境和卫生的改善,疟疾在美国的传播途径已经被切断了,疟疾的消失指日可待,但功劳被完全归功于DDT。

受到鼓舞,希腊、委内瑞拉、斯里兰卡、意大利等国纷纷用DDT灭蚊,都取得了巨大的成效,全球范围内,粮食产量在1947年到1979年之间增加了一倍,除了化肥的功劳之外,DDT居功甚伟。经过几年的喷洒,希腊已经很少见到昆虫了,橄榄的产量增加了25%。斯里兰卡的疟疾发病数从1947年的3百万例下降到1956年的7300例。

在此基础上,世界卫生组织于1955年开始全球灭疟疾项目。

就在这个时候,生态学家开始提出警告,认为这样会导致生态灾难,耐DDT昆虫包括蚊子也相继被发现,但WHO和疟疾学家们依旧相信很快就能够彻底消灭疟疾。1958年美国政府为全球五年灭疟疾项目拨款,项目开展得很顺利,1960年,有十几个国家消灭了疟疾,另外十几个国家的疟疾病例骤减,印度从年发病7500万到少于10万,斯里兰卡的人均寿命从40岁上升到57岁,希腊、摩洛哥和印度尼西亚的稻米产量增加了10倍,在柬埔寨,土地的价值翻倍。

人们普遍认为,假以时日,治疗疟疾和其他热带病的药物渐渐退出市场,一度非常热门的疟疾专业没人学了,疟疾学家纷纷转向,人们开玩笑地说,在灭绝疟疾之前,疟疾专家先被DDT灭绝了。

9. 卷土重来

这场全球行动的一个问题是疟疾的故乡非洲并没有包括在这项全球计划内。其次没有考虑到监测的难度,撒药还好完成,但抽样就难了,很多国家的监测者干脆偷工减料,随便采点血去充数。另外各国广泛使用DDT作为农业杀虫剂,对于蚊子来说,也是一种低剂量的促进基因变异的行为。

耐药性蚊子的报道一直没有断过,到了WHO不得不承认的地步,1962年,WHO宣称耐药性蚊子的存在不足以影响消除疟疾计划,而英国皇家热带医学和卫生学会则得出相反的报告,认为耐药性蚊子的出现已经严重影响了灭疟行动的进展。

雷切尔·卡森于1962年出版了畅销书《寂静的春天》,讲述了生态破坏,其中包括DDT,引起了公众的注意。卡森在书中做出了准确的预言,即便继续灭蚊,也无法达到消灭疟疾和黄热病的目的,因为蚊子会产生抗药性。后来试验证明,花七年时间,就能产生出具有抗药性的蚊子,不仅对DDT,对于其他杀虫剂也一样。

《寂静的春天》如一石激起千重浪,彻底粉碎了因为DDT而出现的科学迷信,让人们重新意识到人与自然之间的平衡的重要性,意识到环境保护的重要性。DDT这种东西的半衰期超过30年,在环境中长期存在,造成严重的污染,它不分青红皂白地把所有的昆虫都杀死,导致了一场生态灾难。蚊子对DDT很快产生了抗药性,使得DDT不再有那样大的效果。当然,全球灭疟疾行动还是很有成绩的,救活了无数人的生命。1970年,WHO终于承认了耐药性的问题,1973年建议各国换用其他药物。美国则于这一年禁用DDT。中国于2007年禁止生产DDT,使得印度成为迄今唯一一个仍然生产和使用DDT的国家。

美国本土已经有足够的DDT了,鸟吃了被DDT毒死的昆虫后死了,牲畜吃了带DDT的昆虫和草,就把DDT带进人的饮食中,早在1955年,美国人每天吃进去的DDT就达184毫克。

1963年后,美国国会不再为全球灭蚊行动拨款,WHO和其他国际组织马上成了穷光蛋,然后就是疟疾病例回升。斯里兰卡在1963年只有18例疟疾,6年后超过50万,同一段期间印度的疟疾病例从5万上升到1百万,中美洲从7万变成12万,阿富汗从2300变成2万。

1963年是全球年疟疾病例的历史最低点,从3亿5千万下降到1亿例。就是在这个时候,人们观念上出现了一个巨大的转折。原先认为人类最大的危机是疾病,从这时起改为人口过多。灭蚊行动虽然延长了人的寿命,但并没有推动经济发展,反而导致严重的经济问题,疟疾少了并没有使得粮食产量增高到理想的程度,结果更多的人来抢夺本来就有限的资源,不死于疟疾的人们反而死于饥饿。当然并不是说还要继续让传染病成为控制人口的工具,而是因为控制疟疾骤然增加了很多人口,尤其在第三世界国家,同时经济发展没有跟上,产生了许多的社会问题。在控制传染病上,要防疫和经济发展齐头并进。

灭蚊这条消灭中间传播者的道路走不下去了,还有一条路,就是减少疟疾病人的数量,让蚊子吸不出疟原虫来。

奎宁问世后,价格一直很昂贵。只有意大利政府于1902年免费发放奎宁,但广大民众对此疑心重重,各种谣言四起,最后大部分奎宁发下去后没有被服用,很多农民干脆把奎宁喂猪吃了。

氯喹出现之后,终于有了便宜药,因为以灭蚊为主,氯喹并没有大规模应用,灭蚊失败后,一些国家在食盐和面包里加入氯喹,这个小剂量的应用不仅不能控制疟疾,反而帮助疟原虫产生耐药性。

氯喹之后的药物和氯喹在机理上比较一致,疟原虫很容易产生耐药性,使得耐药性疟原虫彻底成了气候。1982年到1997年之间的疟疾病例是1962年到1981年之间疟疾病例的4倍。耐药性疟疾杀死的人已经超过氯喹救活的人数了。

青蒿素如大旱甘霖,这种植物来源的新药走与奎宁、氯喹等现有药物不同的抗疟路线,疟原虫很难很快产生耐药性,如果能够突然间大规模使用的话,会对疟原虫以沉重打击,控制疟疾在全球的流行,趁着全球灭蚊的效果还没有完全消失,进一步打压疟疾,也许会为人类赢得五十年到一百年的时间。

但是,由于中国处于文革后期,青蒿素一直没有被广泛应用。从越战后期开始,青蒿素在使用中一来范围不够,二来剂量不足,给了疟原虫以适应的机会。

2000年青蒿素被推广后,由于复合青蒿素比氯喹贵十倍到二十倍,许多贫穷国家无法负担得起。国际组织如联合国儿童基金会和全球基金也因此继续分发氯喹,1999年到2004年之间,95%得疟疾的非洲儿童得到的是氯喹,在绝大多数情况下只起到退烧的作用。这种情况直到2004年才开始改变。

可是复合青蒿素的应用还是很不理想,国际组织给非洲国家购买复合青蒿素的专款只有不到一半用在购买药品上,其余被非洲各国政府挪为他用。而市场上的青蒿素大多是没有经过标准化生产的药品,甚至有很多假药。在亚洲,假药占起码三分之一。另一方面,病人服药大多没有服满一疗程,给了疟原虫变异的机会。

就在国际组织终于花大钱为贫穷国家购买复合青蒿素的同一年,在实验动物身上已经发现疟原虫出现针对青蒿素的基因变异,到2007年,复合青蒿素已经对30%的疟疾病例无效。在柬埔寨进行的严格的大规模使用青蒿素治疗疟疾的临床试验中,虽然非常有效,但始终不能彻底消灭疟原虫,总有极少数疟原虫顽强地存在着。各种迹象表明,和其他抗疟疾药一样,耐青蒿素的疟原虫已经出现了,复合青蒿素疗法很可能已经是又一个过去时了。其在抗疟史上的地位无法和奎宁相比,只能和氯喹等同。

一个几十年甚至上百年不遇的机会失去了,就只好等下一个机会。在下一个新的抗疟疾药物出现之前,疟疾的流行会猖獗到什么程度?

每年全球的疟疾病例在3亿到5亿例之间,死亡人数在1百万人到2百万之间,主要是非洲的儿童。在这个地球上,每一百个人每年至少有5个人得疟疾,无论在感染人数和还是在人口比例上,毫无疑问,疟疾是排名第一的传染病。

人类和疟疾的战争,似乎又回到了起点。

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