青蒿素——大海捞针之中国传奇

青蒿素——大海捞针之中国传奇

作者: 廖俊林

青蒿素(Artemisinin)是一个奇迹,一个波谲云诡的传奇,它只会在中国发生……

背景

1820年法国化学家佩勒替(Pierre J. Pelletier)与开文图(Joseph B. Caventou)分离提纯了奎啉(Quinine),揭开了现代制药业的序幕。奎啉成为西方国家征服世界的一大帮手,为西方各国开拓殖民地立下了汗马功劳,在20世纪中叶,奎啉与农药DDT一道,把西方国家中疟疾的危害降到了最低程度。

1934年德国贝尔公司的科学家安德塞(Hans Andersag)发现了氯奎(Cloroquine),二十多年后,氯奎进入了临床实验,证明抗疟有效,然后进入大规模生产,取代奎啉成为常规抗疟药。不象天然的奎啉,人工合成的氯奎生产成本大降,它迅速获得了广泛的应用,导致了随之而来的疟疾的耐药性。

二战结束,美苏全球冷战,在某些局部角力,其中包括越南战场。越南在1960年代象朝鲜一样分成两个国家,一边是咄咄逼人的北越,一边是腐化堕落的南越。南越在一系列的军事政变中变成了彻底无用的阿斗,美军直接地被拖入了一场常规战争,北越的越南共产党对付南越政权犹如老鹰搏兔,易如反掌,但美军的介入让北越陷入了金日成入侵南朝鲜的窘境,欲罢不能,幸好还有苏联提供军械,中国提供教官,世界上两大政治集团把越南变成了一台绞肉机。

越南的气候炎热潮湿,蚊虫众多,疟疾易于流行,成了两股军事力量的心头之患。美军有氯奎及其它合成药品,其军士多驻占营房,疟疾无非是疥癣之痒。相反,苏中模仿西方药品本来效力就难以保证,还经常断炊,而北越士兵又只能打游击战,多流窜于野外,饱喂蚊子,美军重炮尖弹没死几个人,疟疾一来倒下一大批。胡志明眉毛胡子都急白了,向中国求援,要更好的抗疟药与医务人员。

1966年,中国开始文化大革命,中国进入彻底的十年内乱与针对传统文化的暴疟摧残。在这种氛围下,中国同时开始向传统文化讨要秘方神药,实在是莫大的讽刺。不管此事多么荒谬绝伦,它的确起到了保护一大批从事相关研究工作的人员的作用,也算一件幸事(比如青蒿素之母可以在一边做实验,而丈夫则关进牛棚)。不过,其背后刺骨的寒冷,中国人,是人就不应当忘记。1967年5月23日,中国成立523项目,其宗旨是为越南人寻找神药,而不是为受苦难的中国人做什么,中国的统治者宁愿做政治上悖逆之事,也要满足“兄弟”国家的要求,可惜这么“宽广”的胸怀,仍然会在数年后就跟越南在边境上打个死去活来,又一个绝妙讽刺。

青蒿素——你可能不了解的一面

青蒿素本身是一个奇迹。当中国人首次报导青蒿素的化学结构时,外界对中国人的相关研究半信半疑,倒不是因为中国人善于造假剽窃,而是青蒿素本身是一个神秘物质。青蒿素的分子式为C15H22O5,其空间结构如下,专家怀疑这个结构的稳定性。

Clipboard02(197)
着色部份标记青蒿素的特色结构

青蒿素的确不稳定,纯净的青蒿素作为晶体其实还可以,能耐150度的高温,但对于提取青蒿素来说,就存在莫大困难,毕竟,植物中还含有众多的其它物质,能在温度升高状态下导致期结构改变而失效。最大的挑战,还在于青蒿素既不溶于水,也不溶于脂。生化基本知识,有机物是否溶于水或油取决于其极性,无极性者溶于油,有极性者溶于水,既不溶于水也不溶于油的物质对古人来说,基本上没有提炼能力,因此,青蒿素要比奎啉晚几个世纪才被发现,是有化学基础的。

对于普通读者来说,青蒿素代表着一种药,而对于专业人员来说,青蒿素代表着一类药。现代药物学研究基本上就在发现一个特殊有效基团之后,就不停地寻找修饰方法,找它的衍生物,目的有两个,一是增加药效,二是减少副作用,这两个目的往往是一致的,因为药效增加,就可以减少剂量,也就可以减少其它副作用了,反之亦然。在青蒿素中,现在应用于临床治疗的主要是蒿甲醚(或甲醚青蒿素Artemether)与青蒿琥酯(Artesunate),二者以及青蒿素本身,都要代谢转化为双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)起作用。

三种主要的青蒿素结构易于根据其名称而想像出来,见下图。

Clipboard03(174)
双氢青蒿素

Clipboard04(180)
蒿甲醚

Clipboard05(166)
青蒿琥酯

药物发现权判断准则

在2007年,《环球人物》杂志刊登了一篇文章,专门介绍“中国神药”、“中国第五大发明”、“重要性堪比‘两弹一星’”的“应该获得诺贝尔奖”的“救命药”。该文记者尽管宣称他们采访了所有重要的贡献者,甚至高调宣扬“他们不应被历史忘记”,但全文提及这些重要人物仅仅一次。绝大部分篇幅被毫无意义的煸情占据,让人怀疑中国的记者是否失去了写文章的能力。

一篇专门高调纪念中国科学家贡献的作品尚且如此,就难以想像为青蒿素做出卓越贡献的科学家们当年尴尬的处境,时至今日,青蒿素的发现权仍然云罩雾绕、扑朔迷离,以致于青蒿素之母屠呦呦在其2009年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书时要采用过激的手法(包括修改以前发表文章署名)来保护自己的发现者地位。

要解决青蒿素发现权公案就需要了解基本的历史材料与背景,以及史学针对此类公案的判定标准。

在20世纪以前,针对某种药物的发现往往发现者会因为先行者优势(First Mover’s Advantage)而获得针对该药品的更多的研究,这会导致其发表更多的文章,确定其发现者地位(Primacy)。进入20世纪之后,此种优势递减,事实上在19世纪就已经有很多的发现权之争了,主要原因是先行者优势越来越少,科学家在竞争中你超我赶,不少时候还真难分辨谁是真正的发现者,更加上历史上因为科学不发达而缺乏有效社会判断与推广能力,不断地有重复发现,就让发现权之争不少时候陷入无解的僵局中。

针对发现权的判定标准要借助于一个科学研究的概念,叫反事实(Counterfactual)。所谓反事实,就是维持一切其它条件不变,唯缺观察现象的状态。比如我们研究阿司匹林的抗热作用,其反事实就是剔除阿司匹林本身,维持其它一切条件,包括服药的过程,然后观察发热状态。判断谁是青蒿素的真正发现者,一样要基于同样的原理,只不过我们进行的是思维实验,而不是物理性的实验。

青蒿素发现权公案

如果我们采用上述严格的判定标准,屠呦呦是当之无愧的青蒿素之母,其他的科学家做出过重大贡献,但在青蒿素的发现过程中,他们都只构成了充分条件而不是必要条件。没有屠呦呦,就没有青蒿素,而其他人,如果或缺,终究会被另外的人兴起补充,对于青蒿素走入临床进程,没有很大的迟缓或推进作用。

正如本文题目所述,青蒿素是一个大海捞针的过程,空手而归是常态,中国学者运气好,有了屠呦呦,才产生了这一有底气声称可以得诺贝尔奖的重大科学贡献。青蒿素发现过程因为屠呦呦的存在而没有变成国际笑话,但很明显,可一不可再,青蒿素的发现模式是不可以重复的,也是不敢重复的,因此,我们看不到更多的青蒿素。

早在1972年,南斯拉夫科学家就发现了青蒿素,鉴定出了其分子式,比中国科学家早了近十年。但南斯拉夫科学家就不会想到测验它的抗疟作用,它被当作一个不起眼的化学物质束之高阁,其发现者Jeremic等人甚至搞错了其化学结构——关于青蒿素独特古怪的化学结构见前述。可以想像,不知道还有多少潜在的青蒿素已被发现但没有跟其独特药理作用联系在一起,回顾历史,这几乎是药物发明中的常见现象。

在523项目成立之初,中国进行全国性地折腾,这在正常时期几乎是不可能进行的,因为这个科研题目太过于空泛而不切实际,没有人知道最终会找到什么,如果你想试一试,不妨扔一枚针到太湖,然后把它找回来试试。在正常状态下,大部分有着适当科学训练的人都会消极怠工,把时间花在更有意义的事情上。但对于面临革命风暴的屠呦呦等人来说,这无疑是逃脱悲惨命运的天赐良机,在接到任务的那一秒钟,人人都憋了一口气,把近乎疯狂的科研活动当着正经事来干,可以避开他们亲人面临的那种命运。

即使是大部分学者都把寻找抗疟药当着正事,其中绝大多数人都是陪衬,奉旨忙碌而不知首尾。大部分能找到的杀疟原虫的药更能杀人,而青蒿素则多次被错过,让中药维护者失望的是,中药传统的制药方式恰好是青蒿素发现的最大阻碍,中医青蒿治疟疾基本上是无稽之谈。青蒿是属于最早一批被淘汰的药物。缺少文化大革命这个背景,523项目早就无疾而终了,但科学家们要逃避进牛棚的命运,他们就得一遍又一遍地检验那些中药,做那种希望甚微的无用功。

屠呦呦的贡献就在于发明了提取青蒿素的方法,她从葛洪的《肘后备急方》中得到启示,采用低温榨汁的方法,获得了青蒿素。屠呦呦如果在其它国家,她一定会有更多的先行者优势以确定她的青蒿素发现者地位,但老公还在牛棚里住着,她不会有丁点藏私的想法,因此,屠的发现在第一时间内传到全国协作与竞争者手中,显著动摇了她的发现者地位。

继屠呦呦之后,她所领导的小组发现了双氢青蒿素,双氢青蒿素抗疟效力超过青蒿素。而另外针对青蒿素做出过重大贡献的包括云南药物所的罗泽渊与山东中医药研究所的魏振兴分别独立地从富含青蒿素最多的黄花蒿中提取到了“黄花蒿素”,后来被证明就是屠呦呦等人发现的青蒿素。云南药物所的罗泽渊可能在当时开发出最优的提取方式,让他们的产量显著高于其它地方。

在青蒿素发现史中占据一席之地的还有广东的李国桥医生,他在推广与研究青蒿素的临床效果上居首功,非其他人可比。

医学伦理学

青蒿素发现过程中做出最重大贡献的,是中国的疟疾患者,他们承受了一切本无必要承受的苦难。在文化大革命的背景下,参与青蒿素发现的众多专家或许别无选择,他们弃守医学伦理准则、在病人身上盲用滥用作用待证实的药品,我们无法进行苛责。但对承受早期药品副作用(其中包括死亡)的中国任人宰割的患者,我们有责任提及,是他们有如小白鼠般的奉献,使得“中国神药”有了问世的良机。

警告后来者,青蒿素的发现者们在科学上的创新思维可以学习,但人格品行不足以成楷模,一旦面临患者安全,我们当终身叩问良心。如果危及患者安全,虽诺贝尔奖亦不足取也。中国科学家要把中国老百姓放在心上,为越南军人而把中国患者当小白鼠的研究不可再有。

中国青蒿素跌跌撞撞的世界之旅

前不久我因人提及中国青蒿素没有专利而做了多大贡献而起争议。青蒿素是如何走向世界的呢?

青蒿素的发现的报道最早见于平面媒体,学术报道迟迟未至,到中国开始推广青蒿素时,距青蒿素发明已有十年之久,国外文献提及最早的中国相关报道见于1980年代初。由于氯奎耐药已成为国际学术界的头号难题,青蒿素极大地吸引了国际学界的关注。由于523项目的旧式管理方式,中国当时没有专利概念——不能有啊,不然就欠别人太多专利费了。

世界卫生组织跟中国的接触并不那么愉快,中国人少有地当了大爷,对于此种交流是花姑娘上桥头一回,既有显摆的意思,又觉得很难为情,往往半推半就,搞得国际专家头大。世界卫生组织是非营利性的机构,而中国的发现者们又觉得把成果白白地交与人不甘心,但要钱的话始终说不出口,世界卫生组织又懂不起中国人的暗示,于是乎把我们这些看热闹的给急死了。

半推半就的花姑娘变成成熟的少妇靠的是美国人插的那一脚。

中国在1980年代初报道的青蒿素让国际学者半信半疑——中国学者似乎历来口碑就不行,但解决氯奎耐药是当务之急,即使不信也得要研究一番。美国人跟着世界卫生组织到中国来要样本,咱们把他们当着黄鼠狼要鸡,没给。越战给尼克松停了,但越南蚊子给美国军人留下的印象尚未消除,美国军方仍然在习惯于探索更好的抗疟药。

1984年美国沃尔特*锐德陆军医学中心的克莱曼等人在《自然产品杂志》上报道了在美国发现的黄花蒿中提取出了青蒿素。此后青蒿素的研究不再依赖于中国提供样品。但由于美国黄花蒿青蒿素产量低,尽管后来青蒿素被证明有着良好的抗疟特性,它并没有进入国际药商的商业开发计划中,中国仍然垄断着青蒿素的研发。

在1990年代,中国成为青蒿素的主要生产国与使用国,由于西方国家已基本消除了疟疾,又没有越南战争拿他们的战士喂蚊子,中国待价而沽的策略彻底失效,西方国家除了表现出研究兴趣,并没有把青蒿素当回事。世界卫生组织是唯一协调中国走向世界市场的热心机构,在世界卫生组织的推动下,青蒿素也要在21世纪之后才成为国际通用抗疟药,而美国FDA更是迟至2009年才首次批准青蒿素(Coartem复方蒿甲醚)在美国上市,其它发达国家也多是近几年才批准的,甚至还有没批准的。中国损失青蒿素上的专利费,纯粹是无稽之谈。

回到目前的国际形势,青蒿素已经成为抗疟一线药物,中国仍然是产青蒿素的主要国家,但消费者多集中在非洲及其它不发达地区,许多人往往连比青蒿素更便宜的药都用不起,大多数用药靠国际组织捐赠,因此,青蒿素价格难以保证,几年前的价格动荡还让青蒿素产业心有余悸,而非洲国家把青蒿当着经济作物生产也危及中国的优势,更大的潜在的竞争对手是合成药物,目前已有成功的趋势,一旦成功,青蒿素产业可能迅速萎缩乃至崩溃,因此,我不看好中国青蒿素产业的远期前景。

评论

此博客中的热门博文

陈先生的抢救室|膜蛤文化流行背后的社会学意味

【河蟹档案】70后的痛:你硬时政策比你硬,政策软时你还软

Long live shadowsocks